退休特工兼私人侦探罗伯特·麦考尔（丹泽尔·华盛顿饰）大杀四方为复仇之路写下最后一章。他放弃了为政府担任杀手的生活，并一直在努力调解过去所做的可怕之事，在代表被压迫者伸张正义时，他的内心找到了一种奇怪的慰藉。在意大利南部，罗伯特发现他的新朋友被犯罪头目控制了，随着事件变得致命起来，罗伯特知道自己必须与黑手党交手，以保护朋友安全。

特工伊森·亨特（汤姆·克鲁斯饰）和他的IMF小组将开启迄今为止最危险的一次任务：追踪一种会危及全人类性命的新型武器，并阻止其落入坏人之手。与此同时，伊森曾对抗过的黑暗势力也正在卷土重来，整个世界的命运岌岌可危。面对神秘而强大的敌人，他不得不面对选择使命还是至爱的终极抉择。俄罗斯下一代潜艇塞瓦斯托波尔号采用先进的人工智能来测试使用航位推算的新型导航系统。人工智能诱骗船员发射鱼雷，然后将鱼雷转回潜艇，将其击沉并杀死船上所有人。国际货币基金组织特工伊桑·亨特前往阿拉伯沙漠的空旷之地，从国际货币基金组织悬赏的伊尔莎·福斯特那里取回半把十字形钥匙。然后，他潜入华盛顿特区举行的美国情报界领导人会议，其中包括中央情报局局长尤金·基特里奇和国家情报总监丹林格，讨论流氓人工智能。他们将其称为“实体”，讲述了它如何获得感知并渗透到世界主要国防、情报和金融网络。世界大国竞相获取保护国家安全的钥匙并控制该实体，尽管控制它的确切方法尚不清楚。伊森相信该实体对人类构成了巨大的威胁，因此寻求摧毁它。他和他的队友本吉·邓恩（Benji Dunn）和卢瑟·斯蒂克尔（Luther Stickell）前往阿布扎比国际机场拦截另一把半钥匙的持有者。伊森躲避美国特工以及与伊森加入国际货币基金组织之前的过去有联系的实体联络人加布里埃尔，而半钥匙则被一位名叫格蕾丝的职业小偷偷走了。路德发现了一件可疑的行李；本吉发现了似乎是核爆炸物的东西，但在勉强拆除后发现它是空的。伊森追寻格蕾丝来到罗马。经过漫长的追逐，格蕾丝再次逃脱，而伊森则与本吉、路德和伊尔莎重聚。在本吉和路德的支持下，伊森和伊尔莎潜入威尼斯军火商阿兰娜·米索波利斯举办的派对，希望找到雇佣格蕾丝的人并了解钥匙的用途。格蕾丝遇到了加布里埃尔，并得知阿兰娜雇佣她来偷半把钥匙。伊森试图劝阻害怕的阿兰娜不要卖掉它，但没有成功。加布里埃尔透露，实体已经渗透到队伍中，并决定伊森的一位盟友，伊尔莎或格蕾丝，将会死亡。随后他们全部分散，伊森制服了加百列的下属帕里斯，但幸免于难，而加百列制服了格蕾丝并杀死了伊尔莎，毁灭了伊森。懊悔的格蕾丝加入了伊森的队伍，他们准备登上开往因斯布鲁克的东方快车，阿兰娜将在那里与她的买家会面。路德前往一个离网地点，调查硬盘中该实体的孤立痕迹，警告伊森不要出于报复而杀死加百列，因为只有加百列知道如何使用钥匙。在火车上，加百列杀死了机务人员并毁坏了油门和制动器。他遇到了丹林格，丹林格提议他与实体结盟。丹林格解释说，完整的钥匙可以解锁装有塞瓦斯托波尔计算机的房间，其中包含早期版本可以用来一劳永逸地控制或摧毁它的实体。加百列杀死了丹林格，并怀疑伊森在威尼斯饶恕了帕丽斯后会背叛他，因此也试图杀死她。格蕾丝冒充阿兰娜，将完整的钥匙带给阿兰娜的买家，据透露，买家是基特里奇。尽管格蕾丝很想为了一亿美元而背叛伊森并保护自己，但她决定反对，从基特里奇那里偷走了钥匙并逃跑了。伊森从悬崖上跳伞到火车上，将格蕾丝从追捕者手中救出来，但加布里埃尔得到了钥匙。伊森在火车顶上制服了加布里埃尔，但后者逃脱并引爆了前方的一座桥梁。格蕾丝和伊森将机车与火车的其余部分分离，拯救了所有乘客。复活的巴黎将他们从桥上救了出来，并揭示了钥匙与塞瓦斯托波尔的联系。伊森带着完整的钥匙逃离了火车，这把钥匙是他在与加布里埃尔发生冲突时从加布里埃尔那里偷走的。格蕾丝告知基特里奇，她已选择加入国际货币基金组织。